‘Het is een meisje en we noemen haar Els’. Zo kondigde Hans van Mierlo in mei 1997 Els Borst aan als zijn opvolger als lijsttrekker. Haar aantreden markeerde het begin van een periode van snel wisselende partijleiders, een omstreden kabinetsdeelname en interne ruzies.
Hoewel D66 met lijsttrekker Borst bij de Tweede Kamerverkiezingen van 6 mei 1998 tien zetels verloor, nam de partij deel aan het tweede paarse kabinet-Kok. Borst werd vicepremier en opnieuw minister van Volksgezondheid. Als partijleider kwam Thom de Graaf naar voren, die in 1997 Tweede Kamerfractievoorzitter was geworden. Het tweede paarse kabinet voerde het homohuwelijk in en de mogelijkheid van euthanasie – twee stokpaardjes van D66. Het door de Democraten bepleite correctief referendum strandde in mei 1999 in de Eerste Kamer in de ‘Nacht van Wiegel’.
In de herfst van 1998 riep de interne pressiegroep Opschudding, bestaande uit overwegend jonge partijleden onder aanvoering van Lousewies van der Laan, D66 in een manifest op tot meer daadkracht en duidelijkheid. Met een beginselprogramma en de aanduiding ‘sociaal-liberaal’ zou D66 zich ideologisch kunnen profileren. Het partijcongres stemde in november 1998 hiermee in, hoewel D66 altijd wars was geweest van een ideologisch etiket – en zeker Van Mierlo, die in augustus 1998 de Tweede Kamer had verlaten. In maart 2000 stelde het partijcongres De uitgangspunten van D66 vast.
Bij de Tweede Kamerverkiezingen van 15 mei 2002 werd D66 met lijsttrekker De Graaf gehalveerd tot zeven zetels, onder andere door de stormachtige opkomst van Pim Fortuyn. Bij de vervroegde Tweede Kamerverkiezingen van 22 januari 2003 volgde opnieuw verlies, waarna De Graaf als voorzitter van de Tweede Kamerfractie plaats maakte voor Boris Dittrich. Niettemin trad D66 toe tot het tweede kabinet-Balkenende, met CDA en VVD. De Graaf werd vicepremier en minister voor Bestuurlijke vernieuwing.
Afgezien van het (derde) interimkabinet-Van Agt regeerde D66 voor het eerst zonder PvdA, wat tot veel kritiek in de partij leidde. Het partijcongres gaf in mei 2003 echter groen licht, zonder dat daarmee aan de interne onrust een einde kwam. Daarbij kwam dat de bewindslieden en de Tweede Kamerfractie nogal eens botsten. Nadat de PvdA-senaatsfractie in maart 2005 De Graafs plan voor de deconstitutionalisering van de burgemeestersbenoeming had tegengehouden, torpedeerde partijleider Dittrich diens voorstellen voor een ander kiesstelsel. De Graaf trad af en werd opgevolgd door partijvoorzitter Alexander Pechtold. Met toezeggingen in het zogeheten ‘Paasakkoord’ op het gebied van onderwijs en milieu bleef D66 in het kabinet, zo besloot driekwart van de maar liefst 2700 aanwezige leden op het partijcongres in april, nadat eerst Van Mierlo zijn fiat had gegeven.
Na een mislukte dreiging met een kabinetscrisis over de militaire misse naar Afghanistan in februari 2006 trad fractievoorzitter Dittrich af. Zijn opvolger Van der Laan trok in juni de steun van de Kamerfractie aan het kabinet in vanwege de kwestie van het Nederlanderschap van het VVD-Tweede Kamerlid Ayaan Hirsi Ali. Vervolgens verloor Van der Laan de strijd om het lijsttrekkerschap voor de geplande Tweede Kamerverkiezingen van 2007 van Pechtold. Gebutst maakte D66 zich onder zijn leiding voor de vervroegde Kamerverkiezingen van november 2006 op.
