Met slechts drie zetels bij de Tweede Kamerverkiezingen van 22 november 2006 belandde D66 in een crisis. Onder de nieuwe partijleider Alexander Pechtold kwam de partij voor de derde keer in haar bestaan terug.
In de notitie Klaar voor de klim. D66 werkt aan 2010 ging het landelijk bestuur in op de gemaakte fouten in de afgelopen jaren, wat een commissie voorgezeten door het ex-Tweede Kamerlid Louise Groenman in haar rapport Verloren vertrouwen en de weg naar herstel in 2007 nog eens dunnetjes overdeed. Als problemen benoemde zij onder andere het ‘gebrek aan regie’ door de partijtop, het ‘procedureel getwist’ op congressen en de ‘beperkte ideeënvorming’ als gevolg van bezuinigen op het wetenschappelijk bureau.
In Klaar voor de klim deed het landelijk bestuur voorstellen om D66 uit het dal te halen. De ledenaanhang moest worden vergroot met het project ‘Winnen 15.000’. Mede door de electoraal succesvolle partijleider Pechtold verdubbelde binnen vijf jaar het ledenbestand; in 2018 telde de partij ruim 28.000 leden – een record tot dan toe. De ‘D66 academie’ diende potentiële volksvertegenwoordigers op te leiden. Later kwam er een permanente talentencommissie. Ook werd het landelijk bureau gereorganiseerd.
De intern-democratische partijstructuur had van D66 een logge, ‘dichtgetimmerde’ organisatie gemaakt: het huishoudelijk reglement telde meer dan 60 pagina’s. De Commissie Herziening Werkwijze moest de regelgeving uitdunnen en de slagkracht vergroten, waardoor sommige zaken voortaan centraler werden geregeld. Het voorstel van het landelijk bestuur om de ‘tussenlaag’ van de regio’s op te heffen ondervond te veel weerstand. Het samenvoegen van afdelingen werd door de partijtop gestimuleerd.
In afwijking van de reglementaire procedure die voorschreef dat de lijsttrekker door het congres werd verkozen, konden de partijleden in de zomer van 2006 ook per post hun stem uitbrengen; zij verkozen Pechtold als lijstaanvoerder. Een jaar later werd in het huishoudelijk reglement vastgelegd dat de lijsttrekker voortaan hetzij op het congres, hetzij door de leden in een poststemming wordt verkozen. Sindsdien is de lijsttrekker annex politiek leider in een ledenstemming aangewezen.
Vanaf de oprichting van D66 werd de lijsttrekker ná de vaststelling door de leden van de rest van de kandidatenlijst verkozen, maar sinds 1999 ervóór, zodat die betrokken kon worden bij de aan de leden voor te leggen voorlopige kandidatenlijst. Op initiatief van de partijleider Pechtold werd in 2007 in het huishoudelijk reglement bepaald dat de lijsttrekker en de partijvoorzitter het stemadvies – tegenwoordig ‘lijstadvies’ geheten – opstellen; de stemadviescommissie werd afgeschaft. Zonder protest aanvaardde het congres de reglementaire bemoeienis van de partijleider met de kandidaatstelling; ‘iets wat twee of drie decennia eerder binnen D66 ondenkbaar zou zijn geweest’, aldus partijhistoricus Menno van der Land. Een evaluatiecommissie achtte het in 2010 niet nodig de reglementaire ‘hoofdrol’ van beiden te wijzigen. Het partijcongres nam in april 2012 echter een motie aan waarin gesteld werd dat de mogelijkheid voor individuele leden om zelf de lijstvolgorde te bepalen te zeer werd beperkt door ‘de invloedrijke rol’ van de lijsttrekker en partijvoorzitter. De congresuitspraak bleef vanwege een vormfout evenwel zonder gevolgen. Al met al is de formele positie van de lijsttrekker door de reglementswijzigingen in 2007 versterkt.